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        36氪 | 比CAR-T“再進一步”,「翊博生物」專注開發工程化DC細胞免疫療法

        2024-02-22    公司新聞


        2024年,細胞療法的昂貴已經不再是新鮮的話題。所有人都在想如何讓細胞療法變得更便宜、更通用,比如探索創新支付方式、拓展CAR-T適應癥等等。相較于這些來自外部的“治標”方式,在技術上做革新可能是更有效的“治本”解法。

        樹突狀細胞(Dendritic cells,下稱“DC細胞”)就是技術革新的方向之一,其廣泛分布于各組織、器官,是人體內功能最強的抗原呈遞細胞,大眾了解的T細胞、NK細胞等能發揮作用主要依賴于它。

        在翊博生物集團聯合創始人程鏵看來,這種從“免疫系統最核心”上起步的思路,能夠解決更多適應癥開發的難題,比如CAR-T遲遲難以攻克的實體瘤。理論上也意味著更大的市場空間。

        但常規DC細胞方法存在技術復雜度高,制備成本高,難以標準化制備等痛點,DC疫苗仍然未成為現今行業熱點。

        北京翊博生物集團有限公司(下稱“翊博生物”)就是在這一背景下成立的,專注于開發工程化DC細胞免疫治療技術,搭建了人類DC細胞資源庫。中國科學院院士、國際歐亞院士陳潤生任公司首席科學家。

        2023年末,翊博生物曾完成一項億元級融資。

        DC細胞的應用難點

        從諾貝爾獎得主拉爾夫·斯坦曼提出“樹突狀細胞”概念算起,DC細胞的發現已經過去將近半個世紀。直到2000年左右,隨著分子生物學、細胞生物學的成熟,針對它的“規?;芯俊辈沤K于開始,并逐漸成為現有治療性腫瘤疫苗開發中的重要類別。

        但人體血液中的DC細胞數量非常稀少,僅占白細胞比例的1%左右。要推動相關產品的開發,DC細胞的來源和數量,成為必須要攻克的首要難點。

        來源是第一大難題。據程鏵介紹,由于原代DC細胞數量稀少,達不到臨床級別的應用需求,所以領域內常將由單核細胞誘導制備的、具有類似DC細胞功能的產品用于臨床,即MoDC細胞。但MoDC細胞并不是“真的DC細胞”,而是“干細胞來源的、被優化成一個類似于DC的細胞”。其功能與真正的DC細胞功能存在差異。

        這也成為此類細胞在臨床上應用多年,但療效一直受到質疑的原因之一。

        其次是DC細胞的活性,這包括DC細胞攝取、負載或者遞呈抗原的能力,以及DC細胞向淋巴結回流的能力等。目前來看,MoDC細胞的活性還有待證實。并且,不同個體來源的,甚至同一個體原來的不同批次的MoDC細胞活性,也都是不確定的。

        此外,DC細胞類產品的作用發揮,對其所處的系統要求較高?!癉C腫瘤疫苗不是自己‘動手’,而是引導T細胞等去殺死腫瘤,所以DC細胞疫苗發揮作用的前提,是患者的免疫系統未遭破壞。而目前參與臨床試驗或應用細胞治療產品的患者,基本都是標準治療失敗、無藥可治的狀態,他們的免疫系統功能非常低下,進而影響了DC細胞疫苗的作用?!背嚏f表示。這意味著選擇臨床試驗的切入點,也是一個問題。

        工程化DC細胞技術,打開免疫技術升級開關

        在實際的產品開發中,許多人并未著力到上述來自于“方法學”上的制約,而是將其歸咎為抗原的問題,忽略了“一個高質量的DC細胞是有能力主動攝取腫瘤或病毒抗原的”。

        這樣的思路就導致MoDC細胞疫苗在經歷了過往成百上千的臨床試驗后,收獲的評價不過是DC細胞產品安全性很好,但“療效一般”。

        自創立起,翊博生物就將研發重點放在了提高DC細胞制備的質量上。公司自主研發的工程化樹突狀細胞擴增技術(CelArts-DC),能夠通過選擇性地擴增外周血中的原代DC亞群,突破MoDC細胞在數量、活性上的難題,同時還可以進行創新性工程化改造,進而開發出更具前景的工程化DC細胞疫苗產品及其它相關產品。

        人源的工程化DC細胞,是進行免疫相關基礎研究和應用研究的重要工具。比如T細胞及NK細胞制備、抗原遞呈研究、免疫微環境研究、新抗原篩選驗證、TCR克隆發現、特異性T細胞富集、DC細胞外泌體遞送系統開發等,都可以建立在工程化DC細胞的研究之上。

        CAR-T療法的改進是一個最直觀的例子。關于CAR-T療法,大眾已經熟知這是一個把合適的T細胞從人體取出、編輯又輸回的過程。目前獲批上市的CAR-T療法中用到的“T細胞”其實是αβT細胞亞群,在T細胞中總量中占比近95%。

        因為天然的αβT細胞亞群發揮作用依賴于主要組織相容性復合物(MHC),當不屬于自己的αβT細胞進入體內,不僅不會發揮正常的作用,還會導致嚴重的排異反應。正因如此,目前已經上市獲批的都是自體的CAR-T產品。異體通用的CAR-T細胞產品還處于研究階段。所以,在MHC的限制下,想用αβT細胞“創造奇跡”,還有挺多難關要闖。

        于是,科學家嘗試轉向T細胞中余下5%的γδT細胞:不受MHC限制、能夠直接識別并結合抗原的特點,使其更有望達成“異體通用”的目標。

        相對應的,如何擴增數量稀少的γδT細胞也成為難題。當前,行業雖已經具備一些成熟方法,只不過在擴增效率或純度上多少都存在些缺陷。

        DC細胞作為諸多細胞背后最核心的“操盤手”,能夠驅動得了αβT細胞,自然也就具備了制備γδT細胞的性能。這一過程中,翊博生物“工程化DC細胞”技術的優勢就在于,通過穩定、批量地制備DC細胞,來帶動質量更高的γδT細胞的批量生產。

        藥、數據庫和CRDMO,創業公司需要“多條腿”走路

        當一個細胞在技術上達成被開發為一種“相對通用”的細胞療法的可能時,還需要具備什么條件才能更快落地?這就引出了翊博生物當前除藥物開發之外的另一條業務線:人類DC細胞資源庫。

        它的應用與現有的免疫細胞有著很大不同。從技術層面來講,市面上已有的CAR-T,NK,TIL,TCR-T等療法可通過直接殺傷癌細胞來發揮抗癌療效。但不能激發人體內的自身免疫力,也就是“治標不治本”。這種情況下,如果無法百分之百清除體內癌細胞,癌癥就會復發。

        與之相比,“DC細胞通過誘導自身免疫系統發揮抗腫瘤的作用,是一個主動免疫的過程”。程鏵補充道,當DC細胞被開發做一個相對通用的產品,在完成更高匹配度的配型后,它能夠給患者帶來更明顯的利好。

        這是建造人類DC細胞資源庫的一大原因。

        “類似于大眾熟知的中華骨髓庫,其作用相當于匯集更多信息后,尋求得到比直系親屬更高匹配度的配型。DC細胞資源庫就是參照了這樣一種模式。當細胞的大數據被搭建起來,并完成標準化制備之后,癌癥患者再來時,就不再需要他的DC細胞,而是通過抽取血液進行分析、配對,找到同類型的健康DC直接用,治療時間將被大大縮短?!?/p>

        具體到實際的應用和商業化場景,翊博生物方面表示,除提供治療資源外,DC細胞資源庫還能夠為當前的CAR-T、TCR、TIL細胞等技術優化提供支持,或與各藥企聯合開展DC細胞資源庫下游技術開發等。

        這樣的布局除技術上的考慮之外,也是基于公司處在相對早期階段,希望“從更多層面拓展業務、提高自身造血能力”的決定。程鏵介紹,細胞治療產品,DC細胞資源庫和CRO、CDMO科研服務三個板塊構成了集團公司的整體業務線。

        “比如做藥,對于小公司來說,只要數據足夠硬,其實也可以在IIT階段授權出去,提供一定現金流支撐其他項目開發;而科研服務上,則瞄準差異化優勢,比如通過我們的DC細胞技術搭建腫瘤新抗原篩選平臺,或者借助DC外泌體技術與更多藥企開展藥物遞送上的合作等?!?/p>

        據了解,目前,翊博生物的DC細胞管線已進入研究者發起臨床試驗(IIT)階段,主要用于晚期實體瘤治療;對外合作方面,2023年,翊博生物相繼與中國醫學科學院腫瘤醫院、深圳市第三人民醫院、安陽市腫瘤醫院等醫療機構簽署合作協議,推進相關產品開發。


        文|胡香赟

        編輯|海若鏡

        來源 | 36氪

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