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        深度 | 尋找超越CAR-T的機會

        2024-01-11    公司新聞


        2021年下半年,披著“抗癌神藥”、“120萬元一針”詞條外衣的細胞療法,從社交平臺中火速出圈。這源于國內批準上市了第一款CAR-T療法。

        簡單來說,CAR-T療法的應用主要有三步:

        第一步,將患者體內適合的T細胞從身體中取出;
        第二步,通過基因修飾,為取出的T細胞安裝識別腫瘤細胞的工具——CAR,并進行體外培養;
        第三步,將培養后的大量CAR-T細胞輸回患者體內。

        與大家更熟悉的小分子、大分子產品相比,CAR-T產品的亮眼之處在于,強調從更根本的細胞和基因角度來治療病癥。

        事實上,CAR-T療法只是細胞療法中的其一;甚至其用到的T細胞,也不過是整個類群中的一部分。

        人類望向細胞療法,以為看到的是細胞療法的極限,實際看到的只是人類視野的極限。

        現有細胞療法之外,還有更廣闊的探索空間。當下已跨過上市門檻的CAR-T,更像是細胞療法宇宙中較易被摘到的果實。技術的持續進步,終究會推動人類的好奇心,探索細胞療法的全貌。


        01



        下一站,γδT細胞





        現有的CAR-T如果要升級,該往哪個方向走?


        多款CAR-T產品獲批上市后,這成為細胞產業普遍要去思考的問題。而對于最早跨過上市門檻的企業來說,要更早開始思考,并做出行動。


        2018年7月21日,Kite Pharma與Gadeta簽訂了協議,將合作開發新型癌癥免疫療法。這在當時引起不小關注。


        Kite是全球范圍內知名的細胞療法玩家。國內批準上市的第一款CAR-T產品——阿基侖賽注射液,正是復星凱特從Kite引進。kite在免疫細胞療法領域的成就出色,使得吉利德不惜以119億美元的高價將其收入麾下。


        而事件中被Kite收購的Gadeta,是一家主要研究細胞療法的荷蘭生物技術公司。再細化一點,這是一家主要研究γδT細胞的公司,目前該公司的研究還在持續推進中。



        管線進展.png

        注:Gadeta官網披露的管線進展



        這場收購,正發生在阿基侖賽注射液在美獲批上市后不足1年的節點,被業內視為kite在細胞治療領域的進一步深耕。


        瞄向更細分的γδT細胞,這是行業帶頭人的選擇。值得關注的是,2022年,首個上市TCR療法的生物技術公司Immunocore,也與Gadeta建立了合作。


        γδT細胞,到底有什么魔力?這需要從它的定性開始了解。


        每一種物質的應用,被不同的分類所限制。T細胞種群豐富,以TCR作為分界線時,就劃分出了γδT細胞。


        TCR,全稱為T細胞抗原受體,它是表達于所有成熟T細胞表面的一種二聚體蛋白,主要作用在于引導T細胞發揮免疫應答。


        異二聚體,正如其名,通常是由兩種不同的高分子組成。由于細胞內存在重排機制,TCR也在發生變化。


        根據這種變化,TCR主要分類兩類,分別為αβ鏈受體和γδ鏈受體,攜有兩種受體的T淋巴細胞在人體總的T淋巴細胞中占比約為95%和5%。


        γδT細胞,就是那個占比5%的T細胞亞群。


        02



        從5%里尋找突破





        γδT細胞和αβT細胞有什么差異?CAR-T療法和他們又有哪些關聯?


        通常來說,人們所說的T細胞,就是指αβT細胞;市面上CAR-T產品選用的T細胞,也是指αβT細胞。


        如上所述,這類T細胞在人體T細胞中含量達95%,更容易獲得。不過,它的應用還頂著一個“緊箍咒”,那就是在抗原識別上受MHC分子限制。


        就如打開特定的鎖,才能進入特定房間一樣。αβT細胞發揮免疫應答,得益于抗原遞呈細胞(APC)將抗原通過Ⅰ/Ⅱ類MHC,遞呈給αβT細胞。


        對于癌細胞來說,如果沒有MHC,αβT細胞和“紙老虎”無異。


        但光有MHC還不夠,還需要有匹配的MHC。如果錯配MHC,可能產生更糟糕的結果,那就是:發生排異反應。嚴重時,這種排異反應會讓患者的生命受到威脅。


        可以說,每個人身體的獨特性秘密,就藏在MHC中。


        MHC2.jpg

        圖示:MHC    圖源:The major histocompatibility complex (MHC): Types, their structure and functions》,作者Sushil Humagain


        正因如此,在應用αβT細胞的前提下,CAR-T療法從患者身體中取出、經由外部基因修飾后,僅供該患者個人應用。這種個性化、高技術底色的操作方式被推向市場時,患者也只能望著“天價藥”沉默。


        當開發-臨床-上市的鏈條逐漸被從業者跑通,全行業和患者呼吁有標準化、通用性、價格更親民的細胞療法可供選擇。


        進一步的創新,需要從剩下5%里尋找靈感。


        γδT細胞與αβT細胞相比最大的優勢,就是不受MHC限制。同時,它也無需抗原提呈細胞的提成,可以直接識別并結合抗原分子。


        03



        擴增難題





        γδT細胞,為細胞療法實現異體通用提供了無限可能。但自1984年就被科學家發現的它,相關科研進展非常緩慢。


        γδT細胞最為明顯的問題,就是其在人體T細胞總量中,含量很低。雖然目前多數資料顯示,γδT細胞占比僅為5%,但實際提取數值較這一比例還要低不少。γδT細胞甚至被一些研發人員視為罕見型T細胞。


        因此,γδT細胞的開發及應用,一直被擱置。直到當下,CAR-T突破了成藥上市的門檻,面臨通用性、標準化、平價化的新需求,γδT細胞才逐漸被聚焦在科研鏡下。


        時代的潮流,終究要推動人類補齊漏掉的知識點。γδT細胞的特性,使之成為下一代CAR-T的最佳突破口。


        pexels-aphiwat-chuangchoem-347226.jpg


        對“罕見”的γδT細胞進行擴增,成為必要去思考的問題。


        據科學家們研究,γδT細胞還可以細分為不同的細胞亞群。其中,起抗腫瘤作用明顯的也被研究最多的,是Vγ9Vδ2 T細胞。


        因而,激發γδT細胞抗腫瘤作用,重要的是激活Vγ9Vδ2 T細胞。而后,科學家們發現,嗜乳脂蛋白在細胞核內結合腫瘤細胞或微生物病原體代謝物——非肽磷酸抗原(PAgs)后,Vγ9Vδ2 T細胞會通過識別PAgs活化,進而對靶細胞進行殺傷。


        正因如此,目前市面上常用的擴增γδT細胞的方式,主要就是利用磷酸化抗原這類物質進行操作。


        如當下主流的擴增γδ-T細胞的主流方法,是通過添加磷酸鹽小分子化合物如唑來膦酸以及IL2進行制備。目前市面上已有制備γδ-T細胞的試劑盒售賣,普遍的擴增效率在500-1000倍,純度為70-80%。


        事實上,這也只是“字面數據”。在實際操作中,γδ-T細胞的擴增效率遠低于上述數值。


        04



        新的解題思路





        除了擴增效率,“異體通用,且更符合人體機制運轉”也是當下γδ-T細胞背負的重要期望。


        細胞療法借助于人體免疫體系的客觀規律,以及連續性的醫療診治來發揮治療作用。療法的每一個環節,都需要考慮到與體系化應用的適配度。


        因而γδ-T細胞的擴增方式,對于以該細胞為基礎開發出的新療法影響很大。


        例如,γδT細胞是一種動態細胞群,其表型、功能、TCR譜可能因其活化狀態、微環境等差異而不同,不同的擴增方法,使得它們在人體內的持久性和抗腫瘤活性不同;不同的方法可能需要不同的方案對細胞進行分離、活化、擴增和輸注,這些方案需要優化并使之標準化;某些擴增方法在不同類型腫瘤中的部分應答,難以轉化為顯著的生存益處……


        高效、批量、標準化擴增γδT細胞,除了已有的激活式的擴增方式外,還需要找到更優效的方式。眾多實踐成果顯示,借助DC細胞有望實現這一點。


        樹突細胞.jpg


        DC細胞,處于人體免疫系統的核心。我們所熟知的在抗腫瘤領域發揮作用的T細胞、B細胞、NK細胞…均與DC細胞密切相關,它們在體外有多種激活方式,但理論上只有與DC細胞相互作用,才能獲取具備優勢抗腫瘤的免疫表型以及功效。


        這源于DC細胞提供了充足的免疫共刺激分子和細胞因子,可以充分刺激免疫效應細胞發揮作用。


        不過目前操作中常用的DC細胞,屬于單核細胞來源的DC細胞。這類DC細胞,存在批次間質量穩定性、產量等問題,因而作為擴增Tγδ細胞的原材料而言不夠理想。


        而工程化DC細胞,則可以較好解決這一難題。“工程化”一詞,意味著擴增的不同批次的DC細胞能夠維持高質量標準。


        從原理上來看,工程化DC細胞技術是將外周血原代DC亞群選擇性擴增出來。多次實驗結果反復驗證,這類工程化DC細胞亞群,具備高度的介導免疫應答能力,可以充分激活各類免疫效應細胞,進而使批量擴增高質量γδT細胞,不再是難題。


        隨著人們對通用性細胞療法的訴求增多,科學界對細胞的認知更加深入,γδT細胞的應用前景會愈發清晰。



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